继阿司匹林之后,另一种抗血小板药物噻氯匹定开始出现在临床。数项临床试验结果显示,在降低主要血管事件(卒中、心肌梗死或血管性死亡)方面,噻氯匹定较阿司匹林更有效——进一步降低主要血管事件达12%。需强调的是,在这些20年前的临床试验中,噻氯匹定与阿司匹林的再发事件率都在20%左右,而在近年的各种研究中,两者的再发事件率均明显降低,原因是目前的患者比20年前的患者除得到更积极的抗血小板治疗外,还得到了更严格的控制血压、血脂、血糖的治疗。

　　氯吡格雷是新一代抗血小板药物,其作用机制与噻氯匹定类似,但疗效优于噻氯匹定,尤其是安全性更佳。CAPRIE研究是早期最经典的氯吡格雷与阿司匹林的对照研究。该研究共纳入19000多例近期缺血性卒中、近期心肌梗死或症状性外周动脉疾病患者。结果显示,氯吡格雷组较阿司匹林组再发事件的相对危险降低了8.7%。对CAPRIE研究作进一步分析——单独分析两组中约4500例近期有严重心肌梗死或卒中、具高危因素、高风险的患者,结果显示,氯吡格雷组较阿司匹林组相对危险下降达14.9%(P=0.045),比总体人群事件降低的8.7%要下降更多(图1)。据此可以说明,患者越高危,越易再发,接受氯吡格雷治疗的获益就越明显。CAPRIE研究的安全性数据显示,氯吡格雷组与阿司匹林组的严重粒细胞减少及颅内出血不良反应发生率类似;而消化道出血及溃疡发生率氯吡格雷组显著低于阿司匹林组,这为氯吡格雷安全性提供了强有力的依据。

　　由于急性冠脉综合征(ACS)和缺血性卒中都有共同的病理生理基础,即动脉粥样硬化血栓形成,而且已有研究证实阿司匹林对这些疾病同样有效,因此可以预期氯吡格雷有同样的效果,而在CURE研究中也的确证实了这一点。CURE研究观察了氯吡格雷在ACS患者中的治疗获益。结果证实,联合应用氯吡格雷与阿司匹林较单用阿司匹林可进一步降低缺血事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)的相对危险20%。

　　CURE研究还分析了不同剂量的阿司匹林与严重出血的关系。该研究采用的阿司匹林剂量从75~325 mg不等,按加用阿司匹林的剂量将患者分为3组:<100 mg/d组,101~199 mg/d组及>200 mg/d组,随着阿司匹林使用剂量的增加,主要出血事件亦明显增加,且>200 mg/d组的出血事件发生率几乎是<100 mg/d组的1倍(3.7%对比1.9%)。此外,单用阿司匹林>200 mg/d组的出血事件发生率大于阿司匹林<100 mg/d+氯吡格雷组(3.7%对比3.0%),说明增加阿司匹林剂量是出血事件增加的最重要原因(图2)。

　　图2 阿司匹林不同剂量与ACS患者严重出血事件的关系

　　另一项在经皮冠脉介入术(PCI)患者中进行的试验——CREDO研究也证明,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与单用阿司匹林相比,可使事件发生的相对危险下降27%,二者具有显著差异,而且这种获益在急性期开始氯吡格雷治疗的极早期就已显示出来,并持续1年(图3)。

　　图3 氯吡格雷用于PCI患者的长期获益

　　COMMIT(CCS-2)心脏研究是在中国进行的、针对45000多例急性心肌梗死患者的大型氯吡格雷临床研究,比较了单用阿司匹林与氯吡格雷联用阿司匹林的疗效。结果显示,联合治疗较单用阿司匹林可使死亡、再发心肌梗死或卒中的相对危险降低9%,其中最主要是因为死亡的相对危险下降了7% 。尽管COMMIT研究中患者仅接受了平均16天的治疗,但该研究结果显示,在这么短的试验期间,联合治疗组较对照组患者的死亡事件仍减少了1%(图4)。

　　图4 氯吡格雷对死亡、再发心肌梗死或卒中的疗效

　　CLARITY是在ST段抬高的急性心肌梗死患者中进行的研究。受试患者以阿司匹林和溶栓作为基础治疗,一组加用氯吡格雷,另一组加用安慰剂。结果显示,加用氯吡格雷后总体事件(动脉闭塞、死亡或心肌梗死)发生率降低达36%,且30天的研究终点显示卒中事件率的降低尤为显著(图5)。

　　图5 CLARITY研究结果

　　MATCH研究是一项大样本的缺血性脑血管疾病治疗的临床研究:近3个月内有过缺血性脑卒中或一过性脑缺血发作(TIA)加至少一个危险因素的患者,被随机分成两组,一组在氯吡格雷基础上加阿司匹林75 mg,另一组单用氯吡格雷,每组各有3800例患者。MATCH是目前第一项和唯一一项阿司匹林联用氯吡格雷与单用氯吡格雷而非阿司匹林的对比试验。由于所有患者均接受了以氯吡格雷为基础的治疗,因此该研究是对阿司匹林的研究;而在前述研究中,所有患者均接受了以阿司匹林为基础的治疗,因此都属于对氯吡格雷的研究。MATCH研究结果显示,加用阿司匹林后与单用氯吡格雷相比,使意向治疗(ITT)相对危险降低6.4%,实际用药治疗的相对危险降低10%,但均未显示出显著性差异。安全性方面,单用氯吡格雷组致死性出血发生率为1.3%,严重出血发生率为0.6%,加用阿司匹林后致死性出血事件增加了1倍达到2.6% ,严重出血增加了3倍达到1.9%。单用氯吡格雷组颅内出血的发生率为0.7%,联用阿司匹林后发生率增加了近50%,达到1.1%。